单克隆抗体（mAbs）的功能与其结构密切相关。抗体结合区域（antigen-binding fragment, Fab）能够特异地识别肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen, TAA），从而调控TAA相关的下游信号通路[2]。可结晶区域（crystalline fragment, Fc）能够和表达在各类免疫白细胞上的Fcγ受体（Fcγ receptors，FcγR） 结合，从而招募和激活这类细胞，引发抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），清除目标肿瘤细胞。Fc也能够结合血清补体分子（C1q），继而形成膜攻击复合物（MAC）清除目的细胞，即补体依赖的细胞毒性（CDC）。此外，Fc还能够以pH依赖的方式结合新生的Fc受体（FcγRn），避免抗体被细胞降解，从而延长单抗的半衰期[1-3]。

      同一抗体的Fab区和Fc区的氨基酸组成和顺序的不同，其功能上也存在很大差异。不同抗体的Fc区在结构变化上具有一定的规律，又使得其在功能上存在共性。IgG家族包含四个成员，IgG1-4，它们有着不同的铰链区，在Fc区域上也存在一些氨基酸的差异。它们与FcγR的亲和力各不相同，因此功能上也有差异[4,5]。通过IgG氨基酸突变，可以调整其与FcγR的结合，平衡Fc片段介导的效应功能，从而满足不同单抗功效的需求[6]。比如，通过抗体Fc区域改造，增强Fc与巨噬细胞上的FcγRIIa以及NK细胞上FcγRIIIa的结合，能够更有效地对这些细胞进行招募，从而对肿瘤细胞进行杀伤；提高Fc与FcγRIIb的亲和力来增强免疫抑制作用，因此可用于自身免疫以及过敏原的清除；增强Fc与FcRn的结合能够延长单抗药在体内的半衰期[3,7]。

      在已批准的单抗中，绝大部分都是使用的未经改造的IgG1亚型。针对mAbs的氨基酸序列、分子构象、亚基类型等进行设计，使mAbs能够发挥一系列效应功能，如ADCC、ADCP和CDC等，进而提升单抗的功效，是未来新型抗体研发的重要方向。

      安泰吉公司是抗体研发技术的专业公司，有着丰富的抗体设计经验，能够针对抗体的不同效应机制为您定制化设计抗体分子，从而解决各种抗体的表达瓶颈，包括ScFv-Ig、bispecific antibody、trifunctional antibody、Fc 融合蛋白等，为您的药物开发增砖添瓦。

图1 基于mAbs的癌症治疗策略以及mAbs抗体设计和改造

参考文献: